By this author

Indole-2-Carboxamide Derivatives: Synthesis and Estimation of Their Potential as Metallo-Beta-Lactamase Inhibitors

Issue number 7 from 01.07.2025

Устойчивость бактерий к β-лактамным антибиотикам является одной из ключевых проблем мирового здравоохранения. Основным механизмом, лежащим в основе антибиотикорезистентности, является продуцирование патогенными микроорганизмами β-лактамаз. Эти ферменты разделены на четыре класса (A–D), при этом наибольшую угрозу представляют металло-β-лактамазы класса B, особенно семейство Нью-Дели металло-β-лактамаз (NDM). Эти цинк-зависимые ферменты способны инактивировать практически все β-лактамные антибиотики, и на сегодняшний день для данного класса не существует клинически одобренных ингибиторов. Ранее было показано, что некоторые производные индол-2-карбоновой кислоты, гидроксамовых кислот и глицина могут ингибировать NDM-1 за счет взаимодействия с ионами Zn и аминокислотными остатками в активном центре фермента. Однако антибактериальный потенциал указанных соединений на основе индол-2-карбоксамида в качестве ингибиторов металло-β-лактамаз до сих пор не исследован. В рамках поиска новых кандидатов для создания специфических ингибиторов металло-β-лактамаз был модифицирован известный ингибитор NDM-1 на основе индол-2-карбоновой кислоты с целью получения ранее не описанных аналогов – индол-2-карбоксамидов, производных гидроксамовой кислоты, глицина и иминодиуксусной кислоты. Для этого была адаптирована методика, основанная на использовании конденсирующего агента PyBOP. Полученные соединения ингибируют NDM-1 в микромолярном диапазоне концентраций (IC = 20–60 µM), что подчеркивает значимую роль заместителя во 2-м положении в связывании с активным центром фермента. Было показано, что модификация карбоксильной группы во 2-м положении индольного цикла функциональными фрагментами, обладающими собственной ингибирующей активностью, приводит к снижению активности исходного производного индол-2-карбоновой кислоты.

26 0