- Код статьи
- S3034630425070157-1
- DOI
- 10.7868/S3034630425070157
- Тип публикации
- Статья
- Статус публикации
- Опубликовано
- Авторы
- Том/ Выпуск
- Том 61 / Номер выпуска 7
- Страницы
- 942-950
- Аннотация
- Устойчивость бактерий к β-лактамным антибиотикам является одной из ключевых проблем мирового здравоохранения. Основным механизмом, лежащим в основе антибиотикорезистентности, является продуцирование патогенными микроорганизмами β-лактамаз. Эти ферменты разделены на четыре класса (A–D), при этом наибольшую угрозу представляют металло-β-лактамазы класса B, особенно семейство Нью-Дели металло-β-лактамаз (NDM). Эти цинк-зависимые ферменты способны инактивировать практически все β-лактамные антибиотики, и на сегодняшний день для данного класса не существует клинически одобренных ингибиторов. Ранее было показано, что некоторые производные индол-2-карбоновой кислоты, гидроксамовых кислот и глицина могут ингибировать NDM-1 за счет взаимодействия с ионами Zn и аминокислотными остатками в активном центре фермента. Однако антибактериальный потенциал указанных соединений на основе индол-2-карбоксамида в качестве ингибиторов металло-β-лактамаз до сих пор не исследован. В рамках поиска новых кандидатов для создания специфических ингибиторов металло-β-лактамаз был модифицирован известный ингибитор NDM-1 на основе индол-2-карбоновой кислоты с целью получения ранее не описанных аналогов – индол-2-карбоксамидов, производных гидроксамовой кислоты, глицина и иминодиуксусной кислоты. Для этого была адаптирована методика, основанная на использовании конденсирующего агента PyBOP. Полученные соединения ингибируют NDM-1 в микромолярном диапазоне концентраций (IC = 20–60 µM), что подчеркивает значимую роль заместителя во 2-м положении в связывании с активным центром фермента. Было показано, что модификация карбоксильной группы во 2-м положении индольного цикла функциональными фрагментами, обладающими собственной ингибирующей активностью, приводит к снижению активности исходного производного индол-2-карбоновой кислоты.
- Ключевые слова
- индол-2-карбоновая кислота индол-2-карбоксамиды синтез NDM-1 ингибиторы метало-β-лактамаз
- Дата публикации
- 01.07.2025
- Год выхода
- 2025
- Всего подписок
- 0
- Всего просмотров
- 29
Библиография
- 1. Van Boeckel T.P., Gandra S., Ashok A., Caudron Q., Grenfell B.T., Levin S.A., Laxminarayan R. Lancet Infect. Dis. 2014, 14, 742–750. https://doi.org/10.1016/S1473-3099 (14)70780-7
- 2. Ольсуфьева Е.Н., Щекотихин А.Е. Изв. РАН. Сер. хим. 2024, 73, 3523–3566. https://doi.org/10.1007/s11172-024-4466-5
- 3. Ambler R.P. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1980, 289, 321–331. https://doi.org/10.1098/rstb.1980.0049
- 4. Marques D. de A.V., Machado S.E.F., Ebinuma V.C.S., Duarte C. de A.L., Converti A., Porto, A.L.F. Antibiotics. 2018, 7, 61. https://doi.org/10.3390/antibiotics7030061
- 5. Linciano P., Cendron L., Gianquinto E., Spyrakis F., Tondi D. ACS Infect. Dis. 2019, 5, 9–34. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.8b00247
- 6. Yong D., Toleman M.A., Giske C.G., Cho H.S., Sundman K., Lee K., Walsh T.R. Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53, 5046–5054. https://doi.org/10.1128/AAC.00774-09
- 7. Dortet L., Poirel L., Nordmann P. BioMed. Res. Int. 2014, 2014, 1–12. https://doi.org/10.1155/2014/249856
- 8. Bahr G., Vitor-Horen L., Bethel C.R., Bonomo R.A., González L.J., Vila A.J. Antimicrob Agents Chemother. 2018, 62, e01849-17. https://doi.org/10.1128/AAC.01849-17
- 9. Bhattacharjee A., Upadhyay S., Sen M. Recent Advances in Microbiology. Ed. S. P. Tiwari. Nova Science Publisher. 2013, 1, 101–124.
- 10. Rolain J.M., Parola P., Cornaglia G. Clin. Microbiol. Infect. 2010, 16, 1699–1701. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03385.x
- 11. Shkuratova T.S., Grigorenko V.G., Andreeva I.P., Litvinova V.A., Grammatikova N.E., Tikhomirov A.S., Egorov A.M., Shchekotikhin A.E. New derivatives of dipicolinic acid as metallo-β-lactamase NDM-1 inhibitors. Med. Chem. Res. 2025, 34, 219–227. https://doi.org/10.1007/s00044-024-03330-z
- 12. Чарушин В.Н., Вербицкий Е.В., Чупахин О.Н., Воробьев Д.В., Грибанов П.С., Осипов С.Н., Иванов А.В., Мартыновская С.В., Сагитова Е.Ф., Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Кривоколыско С.Г., Доценко В.В., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Ларин А.А., Ферштат Л.Л., Музалевский В.М., Ненайденко В.Г., Гулевская А.В., Пожарский А.Ф., Филатова Е.А., Беляева К.В., Трофимов Б.А., Балова И.А., Данилкина Н.А., Говди А.И., Тихомиров А.С., Щекотихин А.Е., Новиков М.С., Ростовский Н.В., Хлебников А.Ф., Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Ткаченко И.М., Мамедов В.А., Мамедова В.Л., Жукова Н.А., Семёнов В.Э., Синяшин О.Г., Борщев О.В., Лупоносов Ю.Н., Пономаренко С.А., Фисюк А.С., Костюченко А.С., Илькин В.Г., Березкина Т.В., Бакулев В.А., Газизов А.С., Загидуллин А.А., Карасик А.А., Кукушкин М.Е., Белоглазкина Е.К., Голанцов Н.Е., Феста А.А., Воскресенский Л.Г., Мошкин В.С., Буев Е.М., Сосновских В.Я., Миронова И.А., Постников П.С., Жданкин В.В., Юсубов М.С., Яременко И.А., Виль В.А., Крылов И.Б., Терентьев А.О., Горбунова Ю.Г., Мартынов А.Г., Цивадзе А.Ю., Стужин П.А., Иванова С.С., Койфман О.И., Буров О.Н., Клецкий М.Е., Курбатов С.В., Яровая О.И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Панова М.А., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Ситдикова А.Р., Щегравина Е.С., Фёдоров А.Ю. Усп. хим. 2024, 93, RCR5125. https://doi.org/10.59761/RCR5125
- 13. Brem J., Panduwawala T., Hansen J.U., Hewitt J., Liepins E., Donets P., Espina L., Farley A.J.M., Shubin K., Campillos G.G., Kiuru P., Shishodia S., Krahn D., Leśniak R.K., Schmidt J., Calvopiña, K., Turrientes M.-C., Kavanagh M.E., Lubriks D., Hinchliffe P., Langley G.W., Aboklaish A.F., Eneroth A., Backlund M., Baran A.G., Nielsen E.I., Speake M., Kuka J., Robinson J., Grinberga S., Robinson L., McDonough M.A., Rydzik A.M., Leissing T.M., Jimenez-Castella-nos J.C., Avison M.B., Da Silva Pinto S., Pannifer A.D., Martjuga M., Widlake E., Priede M., Hopkins Navratilova I., Gniadkowski M., Belfrage A.K., Brandt P., Yli-Kauhaluoma J., Bacque E., Page M.G.P., Björkling F., Tyrrell J.M., Spencer J., Lang P.A., Baranczewski P., Cantón R., McElroy S.P., Jones P.S., Baquero F., Suna E., Morrison A., Walsh T.R., Schofield C.J. Nat. Chem. 2022, 14, 15–24. https://doi.org/10.1038/s41557-021-00831-x
- 14. Wade N., Tehrani D.K.H.M.E., Brüchle N.C., Haren D.M.J. van, Mashayekhi D.V., Martin P.N.I. ChemMedChem. 2021, 16, 1651. https://doi.org/10.1002/cmdc.202100042
- 15. Huckleby A.E., Saul J.G., Shin H., Desmarais S., Bokka A., Jeon J., Kim S.-K. IJMS. 2022, 23, 9163. https://doi.org/10.3390/ijms23169163
- 16. Chen A.Y., Thomas C.A., Thomas P.W., Yang K., Cheng Z., Fast W., Crowder M.W., Cohen S.M. ChemMedChem. 2020, 15, 1272–1282. https://doi.org/10.1002/cmdc.202000123
- 17. Brem J., Rydzik A.M., McDonough M.A., Schofield C.J., Morrison A., Hewitt J., Pannifer A., Jones P. WO2017093727A1, 2017.
- 18. Tiuleanu P., Marenin I., Shchekotikhin A. Integrare prin cercetare și inovare.: Științe exacte și ale naturii. Ed. G. Stepanov. Chisinau: CEP USM. 2024, 659–665.
- 19. Bebrone C., Moali C., Mahy F., Rival S., Docquier J.D., Rossolini G.M., Fastrez J., Pratt R.F., Frère J.-M., Galleni M. Antimicrob Agents Chemother. 2001, 45, 1868–1871. https://doi.org/10.1128/AAC.45.6.1868-1871.2001
- 20. Григоренко В.Г., Рубцова М.Ю., Филатова Е.В., Андреева И.П., Мистрюкова Е.А., Егоров А.М. Вестн. МГУ. 2016, 71, 104–109. https://doi.org/10.3103/S0027131416020048
